中药、天然药物制剂研究技术指导原则

中药、天然药物制剂研究技术指导原则
（第二稿）

                                                                二00四年三月十八日

中药、天然药物制剂研究的技术指导原则

    【概述】
    中药、天然药物制剂研究影响中药、天然药物发挥作用的速度与程度，关系到中药、天然药物的安全、有效与可控。本指导原则主要阐述中药、天然药物剂型选择的依据、制剂处方研究、制剂成型工艺研究、直接接触药品的包装材料的选择的基本内容，并对有关问题进行讨论。由于药材前处理、提取纯化、质量研究和稳定性研究另有相应的指导原则，故不在本指导原则中讨论，涉及此部分工作可参照有关指导原则进行。
制剂研究的基本原则应是根据临床用药需求，结合提取、分离与纯化等工艺研究，从安全、有效，以及生产的稳定和质量的可控性等方面进行研究。一个良好的制剂，应能达到“高效、速效、长效”、“剂量小、毒性小、副作用小”和“生产、运输、贮藏、携带、使用方便”的要求。
    由于中药、天然药物成分复杂、作用多样，剂型种类、成型工艺方法与技术繁多，加之现代制剂技术迅速发展，新方法与技术不断涌现，不同的方法与技术所应考虑的重点，需进行研究的难点，要确定的技术参数，均有可能不同。因此，应根据药物的具体情况，借鉴传统组方、用药理论与经验，结合生产实际进行必要的研究，以明确具体工艺参数，做到工艺合理、可行、稳定、可控，以保证药品的安全、有效，及其质量的稳定。建议研究者借鉴新技术、新工艺、新辅料，并应用到中药、天然药物制剂成型的研究中，开展创新性的研究。
    【基本内容】
    一、剂型选择
    （一）剂型选择的依据
    药物必须制成不同的剂型，采用一定的给药途径接触或导入机体才能发挥疗效。剂型的不同可能导致药物的作用性质、作用速度、毒副作用的不同，从而影响到药物的临床疗效。因此合理的药物剂型的选择是保证和提高药物疗效的关键。
    剂型选择应在尊重传统组方、用药理论与经验的基础上，以满足临床医疗需要为宗旨，通过对药物理化性质、剂型特点、生物特性等方面综合分析后的选择。
剂型的选择应全面考虑与药品安全性、有效性、质量可控性等相关的各种因素，主要包括以下几方面：
    1、临床需要及用药对象
    选择药物剂型时，应考虑不同剂型可能适应于不同的临床病症需要；还应考虑适用病人的顺应性以及生理情况，如年龄、性别、体重等。
    2、药物性质及处方剂量
    中药有效成分复杂，各成分溶解性、化学稳定性、在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程也各不相同，应根据药物的性质选择适宜的剂型。
    由于中药处方量、半成品量及性质、临床服用剂量不同，不同剂型对药物的容纳量不同，所选择的剂型也应不同。
    3、药物的安全性
    在选择剂型时需充分考虑其安全性。没有一种药物制剂是绝对安全的，但是应比较剂型因素产生的疗效增益和带来的不安全的危险，应充分考虑先前人用该药物的经验。不安全的危险包括毒性和副作用。
    4、其它因素
    建议考虑目前医药工业发展的整体技术水平、设备条件，生产单位的技术水平和生产条件，市场需求，以及药物经济学的有关问题等。
    研制和申报单位应充分重视剂型的选择，提供具有说服力的文献依据和试验资料，充分阐述剂型选择的科学性、合理性、必要性。
    （二）、需要注意的问题
    1、应充分重视药物制剂处方前研究。在充分认识药物的基本理化性质、剂型特点以及制剂要求的基础上，进行研究、分析、改进，提供文献或试验依据，以保证剂型选择的合理性和科学性。
    2、在剂型选择和设计中注意借鉴相关学科的新理论、新方法和新技术，鼓励新剂型的开发。
    3、应根据具体药物的性质及临床需要，在要尊重传统用药方式与传统剂型的同时，充分吸收现代制剂研究的新成果，在保证安全、提高疗效、方便临床的基础上，研究和创制新剂型。
    4、中药、天然药物临床用药经验的积累主要是基于口服与外用给药途径。因此，在选择注射剂这一剂型时，由于缺乏人用历史，和中药、天然药物成分的复杂性，应特别关注其安全性、有效性及质量可控性，
提供充分的研究资料及试验数据。
    5、对于已有国家标准的药品的剂型改变，应在对已有药品剂型的应用进行全面、综合评价的基础上有针对性地进行，并对新旧剂型进行对比研究，充分阐述剂型改革的必要性和所选剂型的合理性。
    二、制剂处方研究
    制剂处方研究是根据半成品（中间体）性质、剂型特点、临床用药要求等，筛选适宜的辅料，确定制剂处方的过程。制剂处方研究是制剂研究的核心内容。
    （一）制剂处方前研究
    制剂处方前研究是制剂成型研究的基础，其目的是保证药物的稳定、有效，并使制剂处方和制剂工艺适应工业化生产的要求。一般在制剂处方确定之前，应针对不同药物剂型的特点及其制剂要求，进行制剂处方前研究。在中药、天然药物制剂处方研究中，除应了解有效成分的基本理化性质以外，还应重点了解半成品的理化性质。半成品理化性质对制剂工艺、辅料、设备的选择有较大的影响，在很大程度上决定了制剂成型的难易。例如，用于制备固体制剂的半成品，应主要了解其溶解性、吸湿性、流动性、可压缩性、堆密度等内容；用于制备口服液体制剂的半成品，应主要了解其溶解性、酸碱性、稳定性以及嗅、味等内容。
    1、单一成份组成的药物，应对其理化性质、稳定性、制剂特性、药物与辅料的相互作用等进行研究。
    2、有效部位组成的药物，应充分认识有效部位的理化性质和制剂特性，对于一些重要的参数如溶解性、有效成分的纯度、稳定性以及与辅料的相互作用等应提供文献或试验研究资料。
    3、复方制剂成分复杂，对其认识不很清楚，但一些基本特性应予了解、明确。
    （二）辅料的选择
    辅料除赋予制剂成型外，还可能改变药物的理化性质，调控药物在体内的释放过程，影响甚至改变药物的临床疗效、安全性和稳定性等。新辅料的应用，为改进和提高制剂质量，研究和开发新剂型、新制剂提供了基础。在制剂成型工艺的研究中，应重视辅料的选择研究，注意对新辅料的应用研究。
    辅料选择一般应考虑以下原则：满足制剂成型、稳定的要求，不与药物发生不良相互作用，避免影响药品的定性、定量分析。考虑到中药、天然药物的特点，从减少服用量、增加病人依从性的角度出发，在选择辅料时除应满足制剂成型的需要外，还应注意辅料的用量，良好的制剂处方应能在尽可能少的辅料用量下获得最好的制剂成型性。所用辅料应符合药用要求。
    （三）制剂处方筛选研究
    制剂处方筛选研究，可根据药物、辅料的性质，结合剂型特点，采用科学、合理的试验方法和合理的评价指标进行。制剂处方筛选研究应考虑以下因素：临床用药的要求、有效成分的理化性质、辅料性质、半成品理化性质、剂型特点、病人的顺应性等，并应考虑有效成分、半成品与辅料的相互作用，辅料对有效成分的物理稳定性、化学稳定性、生物稳定性的影响等因素。必要时，可以通过影响因素实验考察主药（如有效成分、有效部位药物）与辅料的相互作用，考察光、氧、热、湿等对有效成分稳定性的影响。通过处方筛选研究，应明确所用辅料的种类、型号、规格、用量等。
    在制剂处方筛选研究过程中，为减少研究中的盲目性，提高工作效率，获得理想的效果，可在预实验的基础上，应用各种数理方法安排试验。如采用单因素比较法，正交设计、均匀设计或其他适宜的方法。开展制剂处方优选的计算机辅助设计研究，也是值得探索的一个方法。
    三、制剂成型工艺研究
    制剂成型工艺研究是按照制剂处方研究的内容，将经提取、纯化后所得半成品或部分生药粉与辅料进行加工处理，按照合适的评价指标进行筛选，并优选、确定适当的辅料、制剂技术和设备，制成一定的剂型并形成最终产品的过程。实际上，制剂成型研究是处方设计的具体实施过程，并通过研究进一步改进和完善处方设计，选定制剂处方、制剂技术和设备。
    （一）制剂成型工艺研究应考虑的原则
    制剂成型工艺研究一般应考虑成型工艺路线和制备技术的选择，应注意实验室条件与中试和生产的衔接，考虑大生产制剂设备的可行性、适应性。
    对单元操作或关键工艺、批间质量，应进行考察，以保证操作的可重复性、化学成分及其质量的稳定性。应提供详细的制剂成型工艺流程，各工序技术条件试验依据等资料。在制剂过程中，应注意其均匀性，对于含有有毒药物以及用量小而活性强烈的药物，在处方、工艺路线设计、设备选用等方面应作特别考虑。
临床研究用药品，应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备，制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。
    （二）制剂成型工艺研究评价指标的选择
    制剂工艺研究评价指标的选择是确保制剂成型研究达到预期要求的极为重要的内容，制剂处方设计、辅料筛选、成型技术、机械设备的优选等都应根据不同药物的具体情况，选择评价指标。评价指标可以是化学指标，也可以是药效指标、生产指标等。研究者可根据药物性质、剂型特点、制剂生产工艺、设备情况等，选择合理的评价指标。
    评价指标应是客观的、可量化的。量化的评价指标对处方设计、筛选、制剂生产具有重要意义。例如，颗粒的流动性、与辅料混合后的物性变化、物料的可压性、吸湿性等可作为片剂成型工艺的考察指标的主要内容。对于口服固体制剂，有时还需进行溶出度的考察。
    （三）制剂技术、制剂设备
    制剂处方筛选、制剂成型均需在一定的制剂技术和设备条件下才能实现。新的制剂技术以及相应的制剂设备，是提高中药制剂水平和产品质量的重要方面。在制剂研究过程中，特定的制剂技术和设备往往可能对成型路线，以及所使用辅料的种类、用量产生很大影响。在制剂成型研究过程中充分关注制剂新技术、新设备的选择与应用。
    固定工艺参数及其所用设备，有利于保证工艺的稳定，减少批间质量差异，以保证药品的安全、有效，及其质量的稳定。

    四、直接接触药品的包装材料的选择
    在选择直接接触药品的包装材料时应对同类药品及其包装材料进行相应的文献调研，证明选择的可行性。并结合药品稳定性研究进行相应的考察。应符合《药品包装材料、容器管理办法》（暂行）、《药品包装、标签规范细则》（暂行）及相关要求，提供相应的注册证明和质量标准。
    在某些特殊情况或文献资料不充分的情况下，应加强药品与直接接触药品的包装材料的相容性考察。采用新的包装材料，或特定剂型，在包装材料的选择研究中除应进行稳定性实验需要进行的项目外，还应增加相应的特殊考察项目。
    【起草说明】
    中药、天然药物制剂研究影响中药、天然药物发挥作用的速度与程度，关系到中药、天然药物的安全、有效与可控。在新药研究中占有十分重要的地位，是药品注册申请中药学研究工作的重要组成部分。由于中药、天然药物中成分十分复杂，而其基础研究相对较为薄弱，有效成分往往不明确，或者其含量极低；其作用的发挥常常是多成分、多靶点综合发挥作用，这些，都给中药、天然药物的制剂研究增加了难度。中药、天然药物制剂研究的技术指导原则的起草和制订对指导剂型的合理选择、制剂处方的筛选、制剂成型工艺的合理设计、规范中药、天然药物的制剂研究具有重要作用。为适应《药品注册管理办法》的需要，根据药品审评中心颁布的《药物研究技术指导原则起草和修订规范（试行）》，中心有关人员建立了课题组，研究和借鉴了国外相关指导原则，参考了《中药新药研究指南》（卫生部药政局1993年版）、《中药新药研究的技术要求》（SDA1999年版）有关内容，根据制剂研究的一般规律及国内制剂研发现状，形成指导原则第一稿。中心对第一稿审核后，提交由中心课题组成员、药品审评专家、研制及生产单位、省级药监局及药检部门四方代表构成的指导原则课题研究组讨论会审议。根据课题研究组意见对第一稿进行了修订，形成指导原则第二稿。
    本指导原则希望一方面体现药品研究的科学研究的属性；另一方面，体现对药品研究人员、药品注册申请人的可参考性。
    本指导原则主要包括剂型选择及制剂成型工艺两部分内容，阐述中药、天然药物制剂研究的基本原则、剂型选择的依据与原则、制剂处方研究、制剂成型工艺研究、直接接触药品的包装材料的选择的基本内容，并对有关问题进行讨论。由于药材前处理、提取纯化、质量研究和稳定性研究另有相应的指导原则，故不在本指导原则中讨论，涉及此部分工作可参照有关指导原则进行。
    鉴于剂型选择的重要性和目前制剂研究的现状，本指导原则要求研制和申报单位应充分重视剂型的选择，提供具有说服力的文献依据和试验资料，充分阐述剂型选择的科学性、合理性、必要性。
制剂处方前研究是制剂成型研究的基础，在中药、天然药物制剂处方研究中，除应了解有效成分的基本理化性质以外，还应重点了解半成品（中间体）的理化性质。半成品理化性质对制剂工艺、辅料、设备的选择有较大的影响，在很大程度上决定了制剂成型的难易。本指导原则强调中药、天然药物制剂成型工艺研究在某种程度上是半成品的制剂研究。明确了对拟选用辅料的理化性质的要求，提出了解药物与辅料之间的相互作用，为制剂处方设计与工艺研究提供科学依据。
    制剂处方筛选研究，应根据药物、辅料的性质，结合剂型特点，采用科学、合理的试验方法和合理的评价指标进行处方筛选研究。通过处 方筛选研究，明确所用辅料的种类、型号、规格、用量等。本指导原则提出在制剂处方筛选研究过程中，为减少研究中的盲目性，提高工作效率，获得理想的效果，可在预实验的基础上，应用各种数理方法安排试验。如采用单因素比较法，正交设计、均匀设计或其他适宜的方法。开展制剂处方优选的计算机辅助设计研究，也是值得探索的一个方法。
    课题研究组成员结合国内制剂研发和生产的实际状况，对制剂工艺的研究重点等进行了充分的讨论，强调制剂成型工艺研究应考虑成型工艺路线和制备技术的选择，应注意实验室条件与中试和生产的衔接，考虑大生产制剂设备的可行性、适应性。对单元操作或关键工艺、批间质量，应进行考察，以保证操作的可重复性、化学成分及其质量的稳定性。提出制剂处方筛选与工艺研究，应根据不同药物的具体情况，选择评价指标。认为制剂技术、制剂设备是中药、天然药物制剂研究和生产实践中十分重要的方面。在制剂成型研究过程中充分关注制剂新技术、新设备的选择与应用。与会代表一致认为，固定工艺参数及其所用设备，有利于保证工艺的稳定，减少批间质量差异，以保证药品的安全、有效，及其质量的稳定。
    课题研究组成员讨论后一致认为，药品注册中应加强对制剂包装材料选择的重视，并逐步展开药品包材与制剂适用性研究工作。
    对于辅料合法来源问题，涉及辅料管理问题，指导原则中对此问题暂不详细阐明。

【著者】
《中药、天然药物制剂研究的技术指导原则》课题研究组